Les maladies associées doivent être traitées spécifiquement. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la transplantation rénale peut soulager les troubles RLS alors que la dialyse n'était pas suffisante. Les experts déconseillent de traiter un syndrome des jambes sans repos passager apparaissant durant la grossesse. Les taux sanguins de fer et de ferritine doivent être contrôlés chez tous les patients. Une thérapie aux compléments alimentaires riches en fer doit aussi être tentée si la valeur de ferritine se situe au-dessous de la fourchette normale, <75-100cg/L. Si ce traitement ne fait pas effet, il doit être interrompu.